Depp bắt đầu sự nghiệp diễn xuất của mình với vai trò cameo trong bộ phim Tusk, được công chiếu lần đầu tại Liên hoan phim Quốc tế Toronto vào tháng 9 năm 2014.[6] Cô đã hành diễn cùng người bạn Harley Quinn Smith, cha cô và đạo diễn Kevin Smith.[7] Tháng 4 năm 2015, Depp chụp hình cho tạp chí Úc Oyster của Dana Boulos và Maggie Silverman.[8] Cô được công bố là đại sứ của Chanel vào tháng 9 và với vai trò là đại diện cho dòng sản phẩm kính mắt của thương hiệu.[9] Depp xuất hiện với rapper Irish Rejjie Snow trong video ca nhạc "All Around the World", được phát hành vào tháng 10.[10]

Depp đã được khen ngợi với vai diễn "Tusk" của cô trong Yoga Hoses[11] được công chiếu lần đầu tại Liên hoan phim Sundance vào tháng 1 năm 2016.[12] Tháng 5, cô được công bố là gương mặt của dòng nước hoa Chanel mới No°5 L'Eau.[13] Cùng tháng đó, bộ phim The Dancer, trong đó Depp đóng vai "Isadora Duncan", được công chiếu tại Liên hoan phim Cannes trong thể loại Un Certain Regard. Bộ phim là bộ phim đầu tay của Stéphanie Di Giusto.[14] Depp và Natalie Portman đóng vai chính trong Planetarium với vai hai chị em trong bối cảnh những năm 1930 của Pháp.[15] Bộ phim đã được ra mắt tại Liên hoan phim Venice vào tháng 9.[16] Depp xuất hiện trên trang bìa của tạp chí Vogue Anh trong số báo tháng 12 của họ.[17]

Tháng 2 năm 2017, Depp đóng vai chính trong một chiến dịch quảng cáo cho dòng mỹ phẩm của Chanel.[18]